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       法規出臺引發(fā)學(xué)界和業(yè)界對補償資格的討論，如“中國新”藥品（境外已上市藥品）或改良型新藥是否有資格被補償。其問(wèn)題根源在于，藥品專(zhuān)利期補償雖然能夠對企業(yè)創(chuàng )新起到激勵作用，但考慮到我國長(cháng)期以來(lái)是仿制藥大國，且存在諸多未滿(mǎn)足的需求，支付能力有限，需要仔細考慮如何制定補償細則平衡產(chǎn)業(yè)發(fā)展、促進(jìn)藥品可及。本文認為，對相關(guān)問(wèn)題的討論應緊密結合立法目的和我國產(chǎn)業(yè)現狀。因此本文首先對藥品專(zhuān)利期補償的立法目的和我國產(chǎn)業(yè)現狀進(jìn)行討論，之后以此為基礎對藥品專(zhuān)利期補償的資格問(wèn)題做進(jìn)一步分析并提出建議。

 

       一、專(zhuān)利期補償的立法目的和算法

 

       藥品專(zhuān)利期補償制度始于美國1984年的《藥品價(jià)格競爭與專(zhuān)利保護期恢復法案》（又稱(chēng)為“Hatch-Waxman法案”）。在全球范圍來(lái)看，其立法目的主要分為兩類(lèi)。美國將專(zhuān)利權視作一種消極排他權，專(zhuān)利期補償制度用來(lái)對專(zhuān)利權人因滿(mǎn)足藥品上市所要求的安全性有效性證據而開(kāi)展的臨床試驗所耗費的時(shí)間以及損失的利益進(jìn)行補償[1]，歐洲的補充保護證書(shū)（SPC）考慮與此類(lèi)似[2]。日本于1987年步美國后塵立法實(shí)施專(zhuān)利期補償[3]，其將專(zhuān)利權視作一種積極的權利，藥品專(zhuān)利權人在一定時(shí)期內無(wú)法實(shí)施專(zhuān)利因而需要對此進(jìn)行補償。

 

       各國的補償期計算方法整體意圖相似，即計算專(zhuān)利取得后到藥品上市前所耗費的時(shí)間，以此為基礎計算補償時(shí)間，但各個(gè)算法的精細程度不同，大致分為三種。第一種最粗放的是歐洲的計算方式，即首個(gè)獲得歐盟成員國上市日-提交基本專(zhuān)利申請日-5，其中補償期限不得超過(guò)5年，專(zhuān)利剩余有效期不能超過(guò)15年。我國采用了類(lèi)似的算法，但將專(zhuān)利剩余有效期設置為了14年。第二種日本的計算方式為專(zhuān)利授權公告之日或對應的藥品開(kāi)展臨床試驗之日（以二者較晚者起算）與藥品獲得行政許可之日的時(shí)間間隔-5年，其中補償期限也不得超過(guò)5年，需要三個(gè)變量，與歐洲相比排除掉“專(zhuān)利授權后但未開(kāi)展臨床試驗”的時(shí)間，未規定最長(cháng)的專(zhuān)利剩余有效期。第三種美國的計算方式與日本類(lèi)似，但其將“專(zhuān)利授權后開(kāi)展臨床試驗”的時(shí)間做減半處理，但不作減5年處理，也規定了專(zhuān)利剩余有效期不超過(guò)14年，需要四個(gè)變量。

 

       二、我國產(chǎn)業(yè)現狀

 

       2015年兩辦44號文顯著(zhù)改善了藥品監管環(huán)境，我國醫藥企業(yè)創(chuàng )新能力顯著(zhù)提升，境外已上市產(chǎn)品在我國上市加速，且國內外合作日益頻繁。

 

        1. 國產(chǎn)創(chuàng )新加速，臨床急需藥品仍主要由跨國企業(yè)滿(mǎn)足

 

        2018年起，國產(chǎn)創(chuàng )新藥在歷年獲批新藥中占比逐年攀升，近年來(lái)均超過(guò)30%，2022年達到38%[4]，標志著(zhù)我國患者的需求正在逐漸被我國原創(chuàng )新藥所滿(mǎn)足。然而對于一些急需藥品如罕見(jiàn)疾病和兒童藥，由于市場(chǎng)激勵不足，其仍主要由跨國企業(yè)藥品所滿(mǎn)足。如2022年上市的17種罕見(jiàn)疾病藥品中，國產(chǎn)藥6個(gè)均為仿制藥，有4個(gè)進(jìn)口專(zhuān)利藥品直接填補臨床空白，是所謂的“高值”藥品[5]。

 

        2. 跨國企業(yè)藥品境內外上市時(shí)間差顯著(zhù)縮短

 

        2011-2015年，境外已上市藥品在我境內外上市時(shí)間差約為6年，而近年來(lái)境內外上市時(shí)間差已經(jīng)顯著(zhù)縮短到3年。2019年起陸續有進(jìn)口1類(lèi)新藥獲批，至今已批準8個(gè)。境內外上市時(shí)間差的縮短有多方面的原因。第一是我國整體營(yíng)商環(huán)境顯著(zhù)改善，成為全球范圍內有競爭力的醫藥市場(chǎng)；第二是因為我國加速落實(shí)ICH E5指導原則，發(fā)布了多項接受境外臨床試驗數據的指導原則和審評規范，很多藥品僅需要開(kāi)展周期較短的“橋接”試驗（約1年左右），一些臨床急需藥品可以免除臨床試驗上市。第三是我國臨床試驗機構能力、管理水平顯著(zhù)提升，加速落實(shí)ICH E17指導原則，具備了同步開(kāi)展國際多中心臨床試驗的環(huán)境，完成全部臨床試驗可能耗時(shí)5年以上。以佩索利單抗為例，其在境內外同步開(kāi)展國際多中心臨床試驗并同步提交上市申請，僅比美國晚獲批100天。

 

        3. 境內外合作日益頻繁

 

       每年在我國上市的藥品中，具有license in背景的藥品占據一定比例，2021年這一比例達到了33%[6]；我國企業(yè)license out交易也逐年增長(cháng)，這標志著(zhù)我國創(chuàng )新成果得到國際認可，這也成為這一階段我國企業(yè)出海的重要路徑，如南京傳奇自主研發(fā)的CAR-T與強生合作，該藥品優(yōu)先選擇了在美國上市。同時(shí)，境內外企業(yè)參股、收購、海外上市的情況也逐漸發(fā)生。這將導致一方面，企業(yè)和藥品的主體日益模糊，難以區分“國產(chǎn)”還是“進(jìn)口”；另一方面交易的藥品可能是受讓方企業(yè)暫停推進(jìn)的管線(xiàn)，從專(zhuān)利申請到我國臨床試驗申報可能經(jīng)歷了很長(cháng)時(shí)間。

 

        4. 改良型新藥是企業(yè)的重要策略

 

       改良型新藥是指在已知活性成分的基礎上對結構、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應癥等進(jìn)行優(yōu)化的藥品。改良使藥品能夠滿(mǎn)足臨床需求，極大提升藥品價(jià)值。如新增適應癥是改良型新藥中的重要類(lèi)型：多適應癥是多靶點(diǎn)或免疫檢查點(diǎn)類(lèi)藥品的必然屬性；我國鼓勵開(kāi)發(fā)罕見(jiàn)病用藥和兒童用藥，相關(guān)企業(yè)傾向于通過(guò)“新增適應癥”和“老藥新用”布局。新劑型是兒童用藥的突破口，另外很多企業(yè)布局“高端制劑平臺”以進(jìn)一步優(yōu)化藥品遞送方式達到更佳的療效和臨床適宜性。復方制劑是慢性病用藥的重要類(lèi)型。改良型新藥是市場(chǎng)布局的策略。在競爭日益激烈的環(huán)境下，企業(yè)會(huì )選擇優(yōu)先布局小適應癥或罕見(jiàn)病適應癥上市，再繼續開(kāi)發(fā)其他適應癥的策略以此搶占并逐步擴大市場(chǎng)。近年來(lái)“產(chǎn)品跳轉”（product hipping）是企業(yè)延續藥品生命周期獲得持續收益的重要策略。改良使得藥品在原始藥品到期后繼續在市場(chǎng)上維持“長(cháng)青”狀態(tài)，但這反過(guò)來(lái)會(huì )影響藥品可及性。

 

       與其他國家相比，我國改良型新藥注冊標準增加了“具有明確的臨床優(yōu)勢”的條件，但未明確規定可參考的已上市藥品的數據類(lèi)型和方式，因而增加了研發(fā)難度，顯著(zhù)降低申報數量。從近兩年申報情況來(lái)看，我國獲批上市的改良型藥品以新劑型和新增適應癥為主，新適應癥申報主體通常為原研藥品企業(yè)，新劑型申報主體為國內企業(yè)，其對已經(jīng)過(guò)專(zhuān)利期的藥品進(jìn)行改良，申報同一分子實(shí)體相同劑型的企業(yè)呈現扎堆情況[7]。

 

        三、對專(zhuān)利期補償資格問(wèn)題的討論

 

        1. 藥品專(zhuān)利期補償的“新藥”范圍是“全球新”還是“中國新”

 

      《專(zhuān)利法》第四十二條第三款中“新藥”究竟指“全球新”還是“中國新”，也即注冊分類(lèi)中的化藥5.1類(lèi)和生物藥3.1類(lèi)是否屬于專(zhuān)利期補償的藥品范圍？作者認為“新藥”范圍應包括任何具有專(zhuān)利的，除“以仿制藥或生物類(lèi)似藥”申報的藥品。

 

       從立法目的來(lái)看，無(wú)論是“中國新”還是“全球新”，藥品研發(fā)均為滿(mǎn)足我國監管部門(mén)要求積累證據而耗費了時(shí)間，理應給予補償。從產(chǎn)業(yè)角度來(lái)看，目前“中國新”藥品大多為跨國企業(yè)研制，而“全球新”藥品大多為國內企業(yè)研制。支持“全球新”的人認為，第一，若將資格擴大至“中國新”將主要激勵跨國企業(yè)藥品研發(fā)，并延遲仿制藥上市。第二，“中國新”的藥品在專(zhuān)利申請到我國上市過(guò)程中存在“不因為提供審評審批所需證據”而消耗的時(shí)間，以此計算專(zhuān)利將得到更長(cháng)的補償，有可能使藥品在我國專(zhuān)利期長(cháng)于其他國專(zhuān)利期，不利于公平性。作者認為，對于第一個(gè)觀(guān)點(diǎn)，當前境內外企業(yè)合作頻繁，越來(lái)越難以區分藥品的國別屬性；而隨著(zhù)我國整體營(yíng)商環(huán)境的優(yōu)化，企業(yè)將在更加早期將我國納入全球新藥上市第一梯隊計劃考慮。對于第二個(gè)觀(guān)點(diǎn)，誠然無(wú)法避免地域差異帶來(lái)的藥品研發(fā)、注冊各環(huán)節的時(shí)間差，如license產(chǎn)品或其他境外已上市藥品在我國專(zhuān)利申請時(shí)間與臨床試驗申報時(shí)間差較長(cháng)的情況，進(jìn)而導致的補償不公平性。但這可以在兼顧公平和效率的情況下，通過(guò)以下方法解決：

 

        1）我國在短期內、在不修改算法的前提下，可采取修正算法的方式。從域外實(shí)踐來(lái)看，加拿大[8]采用了與我國和歐洲類(lèi)似的計算方法，但在法規中規定，藥品在“歐洲、美國、澳大利亞、瑞士或日本”注冊之日起1年內提交上市申請才可獲得補償。該限制在我國應用時(shí)需要對參數進(jìn)行仔細考量。參數設置需要考慮境內外上市平均時(shí)間差，以及我國當前“粗獷”算法所帶來(lái)的過(guò)度補償的問(wèn)題。

 

         2）未來(lái)可以借鑒日本算法，在引入較少變量的情況下將“專(zhuān)利授權后，臨床試驗開(kāi)始前”這段時(shí)間排除在補償范圍外，以此更加精細計算補償時(shí)間。例如在我國開(kāi)展橋接試驗或未開(kāi)展臨床試驗的企業(yè)將可能因為算法中“減5年”而無(wú)法獲得專(zhuān)利期補償，從而保證藥品可及性。但此算法仍未除外其他“不因為提供審評審批所需證據”而損耗的時(shí)間。例如，藥品在境內外同時(shí)結束國際多中心臨床試驗后，在我國申報上市時(shí)間與首發(fā)上市國相比仍有一定的延遲，因此也應對算法進(jìn)行修正、將此段時(shí)間排除在專(zhuān)利期補償計算之外。

 

        2. 改良型新藥是否應該補償以及如何補償？

 

      《專(zhuān)利法實(shí)施細則修改建議（征求意見(jiàn)稿）》和《專(zhuān)利審查指南修改草案（再次征求意見(jiàn)稿）》中將改良型新藥獲得藥品專(zhuān)利期補償資格限制在2.1類(lèi)的一些類(lèi)別和2.4類(lèi)藥品。本文認為，首先從立法目的出發(fā)同樣不應該排除任何改良型新藥獲得專(zhuān)利期補償的資格。另外從產(chǎn)業(yè)角度來(lái)看，改良型新藥缺乏足夠的專(zhuān)利或足夠長(cháng)的專(zhuān)利期保護，不利于激勵企業(yè)開(kāi)發(fā)改良型新藥。改良型新藥整體研發(fā)難度增大使得臨床試驗周期較長(cháng)，將減損剩余專(zhuān)利期。例如對新增適應癥而言，醫藥用途專(zhuān)利通常難以取得；原研藥品“新增適應癥”的現象通常在該新分子實(shí)體上市2-3年后，化合物專(zhuān)利對新適應癥的保護期限將有所減損。然而過(guò)度補償可能加劇產(chǎn)品跳轉問(wèn)題對藥品可及性帶來(lái)影響。我國已經(jīng)采取了“一個(gè)專(zhuān)利只能補償一次”、“一個(gè)藥品只能補償一次”、“一個(gè)專(zhuān)利只能對應一個(gè)藥品進(jìn)行補償”的限制；同時(shí)算法減5年的處理可使得研發(fā)周期短、壁壘低的藥品難以獲得補償，這在一定程度上也規避掉一些藥品的“長(cháng)青”布局，但也將使另一些藥品，尤其是通過(guò)高端技術(shù)平臺改劑型的藥品難以獲得補償。補償的方式也影響補償效果。仍以新增適應癥的補償為例，當前存在兩種補償方式，第一種方式是同美國和歐洲一樣將新適應癥納入到已經(jīng)得到補償的基礎專(zhuān)利保護范圍中[9]，這是在減損保護期的基礎上提高保護效力；另一種方式是選擇一個(gè)未補償過(guò)的專(zhuān)利進(jìn)行補償，這是在進(jìn)一步增加保護期的基礎上損失保護效力。此外，補償的方式與藥品注冊通道有潛在的關(guān)聯(lián)。在美國和歐洲，藥品新增適應癥主要以“補充申請”的途徑申報[10]，因此將以“納入到已經(jīng)得到補償的基礎專(zhuān)利保護范圍”的形式進(jìn)行補償；而在日本，藥品新增適應癥是新的申報路徑則可選擇與藥品對應的專(zhuān)利進(jìn)行補償。

 

       因此應進(jìn)一步跟蹤產(chǎn)業(yè)改良型新藥的研發(fā)進(jìn)展和長(cháng)青布局的情況，結合藥品申報注冊要求細化改良型新藥專(zhuān)利期補償制度。另外可給予改良型新藥數據保護期，對藥品上市初期的時(shí)間予以市場(chǎng)獨占形式的保護。